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domingo, 17 de febrero de 2013

Pildoras amargas: Cuando el tratamiento para una enfermedad es la causa de otra 


Nefritis tubulointersticial: Se identifica como la causa de lesión renal aguda en el 15 a 27% de los pacientes sometidos a una biopsia renal para diagnóstico. Entre las causas se mencionan las reacciones alérgicas a medicamentos. Hay que pensar que, a veces, los medicamentos son un veneno con efectos secundarios beneficiosos.

Dres. Yonatan H. Grad, Julian L. Seifter, Bruce D. Levy, Joseph Loscalzo.
J Med 2010; 363:e26October 14, 2010


Desarrollo


Un hombre de 60 años consultó en una clínica de atención de urgencia por fatiga de 1 mes de duración y sed, polaquiuria, micción nocturna, con mayor intensidad en la semana anterior. Tenía un diagnóstico previo de prediabetes y ahora le preocupa que sus síntomas no sean el reflejo de la progresión a la diabetes mellitus. No tiene otros problemas de salud. No presentaba disuria, urgencia misional, vaciamiento incompleto de la vejiga, esfuerzo al iniciar la micción, fiebre, escalofríos, artralgias o exantema.

Es razonable que este paciente con prediabetes se preocupe por la progresión a la diabetes mellitus manifiesta. La hiperglucemia puede conducir a una diuresis osmótica como consecuencia de la filtración de grandes cantidades de glucosa que superan la capacidad de reabsorción del túbulo proximal renal. Falta por aclarar la presencia de polaquiuria. ¿Este paciente emite con más frecuencia cantidades pequeñas de orina, típico de los problemas en la parte baja del tracto urinario, o tiene poliuria, en cuyo caso el volumen de orina es grande? El paciente no informa síntomas característicos de la infección del tracto urinario u otros trastornos de las vías urinarias.

Por el aumento de la sed, se sospecha que ingiere mayor cantidad de líquidos, lo que puede ser fisiológico (por ej., debido a un trastorno psiquiátrico, lesión cerebral o afecciones o medicamentos que producen sensación de sequedad bucal) o ser el resultado de otras causas (por ej., por hiperosmolaridad o deshidratación). La nocturia es compatible con un gran volumen de orina proveniente de cualquier causa y podría reflejar la expansión del volumen intravascular con la postura en decúbito supino durante la noche, cuando el volumen de las extremidades inferiores retorna a la circulación. Los pacientes con enfermedad renal pueden perder la capacidad normal de concentrar la orina durante la noche.

Entre sus antecedentes médicos, el paciente revela ansiedad, depresión, hipercolesterolemia, alergias estacionales, hipogonadismo y enfermedad por reflujo gastroesofágico. Tres meses antes de solicitar la atención de urgencia tuvo una infección del tracto respiratorio superior que fue tratada con azitromicina durante 5 días. Había sido evaluado en el año anterior por taquicardia y los resultados de la evaluación mostraron un nivel normal de TSH,prueba de esfuerzo normal y el cateterismo cardíaco no mostró signos de enfermedad coronaria. Los medicamentos de uso habitual son la aspirina,  como cardioprotector, el diazepam, la venlafaxina, la atorvastatina, el omeprazol, la budesonida, la hierba de San Juan y la testosterona en gel. El paciente era profesor universitario y estaba casado. No fuma, bebe 2 tazas de café por día y 2 medidas de whisky diarias (a las que atribuía un efecto cardioprotector). Su madre murió a los 96 años y su padre a los 50 años por insuficiencia cardiaca isquémica y  3 hermanos sufrieron infarto de miocardio.

Es importante obtener una historia completa de los medicamentos y los remedios de venta libre y suplementos dietéticos a base de hierbas y otros, que el paciente consume. La hierba de San San Juan, por ejemplo, puede tener efectos anticolinérgicos, incluyendo taquicardia y sequedad de boca, que puede llevar a la polidipsia. El etanol puede aumentar  las pérdidas hipotónicas urinarias mediante la supresión de la vasopresina. Las bebidas que contienen cafeína también pueden inducir una diuresis suave y taquicardia. Las taquiarritmias auriculares pueden estar asociadas con un aumento de la liberación del péptido natriurético.

El examen físico revela ansiedad. La temperatura era de 37,1º C;  el pulso regular con una frecuencia de 110 latidos/minuto, la presión arterial de 138/90 mm Hg sin cambios posturales. Los exámenes cardiaco, abdominal, pulmonar, prostático, tiroideo y cutáneo eran normales. No presentaba sensibilidad en el flanco y la búsqueda de sangre oculta en materia fecal fue negativa. La glucemia, determinada por punción del dedo, fue de 101 mg/dl. Tenía un nivel de Na de 140 mEq/l; P, 4,4 mEq/l; cloruro 103 mEq/l; bicarbonato, 27 mmol/l; N ureico en sangre, 44 mg/dl y creatinina 3,1 mg/dl. Nueve meses antes de estos resultados, la creatinina era de 1,1 mg/dl. El recuento de glóbulos blancos era de 10.400/mm3; el hematocrito, 46,2%; recuento de plaquetas, 308.000/mm3. El análisis de orina reveló un peso específico de 1,008 y un pH de 7.5, sin glucosa ni proteínas, pero el sedimento mostró 10 a 15 eritrocitos y 5-9 leucocitos por campo de alto poder, sin células escamosas epiteliales ni bacterias.

La glucemia normal y la ausencia de glucosuria indican que los síntomas del paciente  no se deben a la diabetes mellitus. El nivel elevado de N ureico en sangre y el aumento del nivel de creatinina, comparado con el anterior,  indican una lesión   renal reciente. El diagnóstico diferencial para la etiología de lainsuficiencia renal reciente es la obstrucción del tracto urinario; la nefritis tubulointersticial, la glomerulonefritis rápidamente  evolutiva, incluyendo la postinfecciosa, los anticuerpos antineutrófilos citoplasmáticos (ANCA) asociados a la nefropatía IgA y la vasculitis; la nefropatía mielomatosa y las enfermedades microvasculares, como la microangiopatía trombótica.

La presencia de poliuria sugiere más una disfunción de la reabsorción tubular de agua que una enfermedad glomerular. La obstrucción urinaria puede provocar Lesión renal con oliguria, con volumen urinario normal o poliuria y debe ser evaluada por medio de una ecografía renal. La piuria y la hematuria apuntan a un proceso inflamatorio. La orina debe ser cuidadosamente examinada en busca de cilindros leucocitarios y hemáticos, que apuntan a un diagnóstico de nefritis tubulointersticial  aguda o glomerulonefritis aguda, aunque la falta de identificación de los cilindros urinarios no descartaría la enfermedad renal intrínseca. En el caso de nefritis tubulointersticial aguda, la tinción de Giemsa de un preparado por citocentrifugado del sedimento urinario muestra linfocitos, células plasmáticas y eosinófilos. Como la nefritis tubulointersticial aguda se asocia a menudo con eosinofilia periférica, se justifica realizar la fórmula leucocitaria en una muestra de sangre periférica, lo que también está indicado en otra causa posible como es la infección urinaria. Sin embargo, por sí sola no explicaría la insuficiencia renal. La nefritis tubulointersticial aguda puede causar defectos en la concentración urinaria, poliuria, piuria y hematuria.



Por el contrario, la glomerulonefritis aguda suele asociarse con oliguria, orina concentrada, glóbulos rojos dismórficos y hematíes en el sedimento urinario. Ninguna de estas características está presente en este caso. Los procesos autoinmunes, como el síndrome de Sjögren, el lupus eritematoso y la enfermedad renal asociada a ANCA pueden manifestarse como enfermedad intersticial, enfermedad glomerular, o ambas cosas. El paciente no tiene antecedentes de erupción, artralgias o enfermedad pulmonar que sugieren una vasculitis sistémica o el lupus eritematoso. El mieloma múltiple es una posibilidad, está indicada la realización de una proteinograma electroforético. Aunque en el mieloma múltiple los cilindros proteicos pueden causar insuficiencia renal oligúrica, el depósito de cadenas ligeras en los túbulos renales puede dar lugar a poliuria e insuficiencia renal. Un nuevo episodio de insuficiencia renal también puede estar causado por la enfermedad renal ateroembólica, la cual puede ocurrir después de un cateterismo cardíaco, pero esta condición generalmente se desarrolla inmediatamente después del procedimiento. En este paciente, pasaron varios meses desde que fue sometido al cateterismo. La microangiopatía trombótica es poco probable en ausencia de trombocitopenia y hemólisis.

El paciente había estado tomando todos sus medicamentos durante muchos años, con excepción del omeprazol, el cual comenzó a tomar aproximadamente 2 meses antes de la presentación y, un ciclo corto de azitromicina. El paciente informó que no tomaba demasiados medicamentos de venta libre a base de hierbas, a excepción de la hierba de San Juan. Los análisis de laboratorio repetidos al día siguiente revelaron un N urémico de 47 mg/dl  y una creatininemia de 3,6 mg/dl. La fórmula leucocitaria mostró un 77,3% de neutrófilos; 12,8% de linfocitos; 4,9% de eosinófilos, 4,4% de monocitos y 0,6% de basófilos. En el estudio del sedimento urinario no se hallaron cilindros o eosinófilos. El proteinograma electroforético en suero y orina no mostró un pico M. Los resultados de las pruebas de anticuerpos antinucleares, ANCA, anticuerpos antimembrana basal glomerular y antiestreptolisina O fueron normales. La ecografía mostró riñones de tamaño normal sin evidencia de hidronefrosis, lo que es coherente con un proceso agudo o subagudo, y la ausencia de hidronefrosis descarta la obstrucción. Las pruebas serológicas negativas para marcadores ayudan a descartar las enfermedades autoinmunes, y la electroforesis sérica y urinaria normal deja de lado el mieloma múltiple.

Así, el cuadro clínico de este momento es más sugestivo de nefritis tubulointersticial aguda. Aunque la fiebre, la erupción cutánea, la eosinofilia y la presencia de eosinófilos en la orina se asocian comúnmente con la nefritis tubulointersticial alérgica aguda, no siempre están presentes. Muchos medicamentos han sido asociados a esta condición, incluyendo la azitromicina y el omeprazol, a los que el paciente ha sido recientemente expuesto. Ciertos medicamentos a base de hierbas también han sido relacionados con la nefritis tubulointersticial aguda. Dado el continuo aumento del nivel de creatinina del paciente, lo mejor es establecer un diagnóstico anatmopatológico mediante el examen de una muestra de biopsia renal percutánea.

El paciente fue internado en el hospital para acelerar su evaluación. El examen de la biopsia renal reveló una nefritis intersticial aguda grave con signos de inflamación intersticial extensa, con muchos eosinófilos y alteraciones degenerativas extensas de las células tubulares y la membranas basal glomerular adelgazada.

La muestra obtenida por biopsia renal revela edema e infiltrado linfocítico, confirmando el diagnóstico presuntivo de nefritis tubulointersticial. La presencia de esinófilos indica un origen alérgico. Posiblemente, el factor desencadenante haya sido el omeprazol, dado su reciente introducción y uso continuado. La membrana basal glomerular adelgazada no tiene la misma etiología que la lesión renal aguda, pero es una causa común de microhematuria persistente. El manejo de este problema en el paciente requiere la suspensión de la medicación que podría haber causado la reacción alérgica y considerar un régimen antiinflamatorio. El régimen óptimo es incierto, pero ante signos histopatológicos de lesión renal evolutiva y una respuesta inflamatoria grave está indicado un curso de glucocorticoides guiado por la respuesta terapéutica. 

El paciente aceptó suspender los medicamentos excepto la venlafaxina y la aspirina, por considerarlos indispensables. Luego de la administración intravenosa de 1 g de metilprednisolona/día durante 3 días mejoró la creatininemia. Fue dado de alta con la prescripción de 1 mg/kg de peso corporal de prednisona, con la recomendación de ir disminuyendo la dosis en forma escalonada después de 1 mes de tratamiento. En el momento del alta hospitalaria, el nivel de creatinina sérica era de 2,6 mg/dl, el cual cayó luego de un valor que llegó a 3.9 mg/dl. Siete días después, el paciente se presentó en la sala de emergencias por un cuadro de síncope. En el examen se comprobó hipotensión ortostática. Mientras estuvo en la sala de emergencias, tuvo melena. El N ureico en sangre era 59 mg/dl y la creatininemia, 2,0 mg/dl. El recuento de leucocitos fue de 33.000/mm3, el hematocrito 41%, con un recuento de plaquetas de 377.000/mm3. Luego de la hidratación intravenosa,  el N ureico sanguíneo fue de 72 mg/dl y la creatininemia de 1,6 mg/dl; hematocrito 33%. En las 12 horas siguientes, el hematocrito cayó a 26% y se presentó hipotensión sintomática. El paciente fue transferido a la unidad de terapia intensiva  donde le transfundieron un paquete de glóbulos rojos.


El paciente se presenta ahora con una hemorragia gastrointestinal aparente alta, por lo que el riesgo era mayor dado el uso habitual de glucocorticoides y aspirina. El elevado nivel de N ureico en sangre probablemente refleja el sangrado en el tracto gastrointestinal alto y el efecto catabólico del cortisol. La reducción de la creatininemia después de la reanimación con líquidos por vía intravenosa indica que, en esta oportunidad, su lesión renal se debió probablemente a un estado prerrenal asociado a la pérdida de volumen por el sangrado y no al empeoramiento de su nefritis tubulointersticial.

Se hizo una endoscopia urgente que reveló 2 úlceras gástricas crónicas con un  coágulo adherido a la base de la úlcera. El análisis anatomopatológico demostró gastritis erosiva sin evidencia de displasia o infección por Helicobacter pylori. Se inició tratamiento con un bloqueante de los receptores H2 y el paciente fue dado de alta en buenas condiciones. El seguimiento mediante el examen endoscópico confirmó la curación de las úlceras gástricas. La creatininemia bajó a los valores basales, y durante los 3 años siguientes, la función renal permaneció estable, sin recurrencia de la nefritis tubulointersticial aguda.

Comentario

La nefritis tubulointersticial se identifica como la causa de lesión renal aguda en el 15 a 27% de los pacientes sometidos a una biopsia renal para diagnóstico. Las características histológicas de la nefritis tubulointersticial intersticial inflamatoria son el edema y la lesión tubular. Entre las causas se mencionan las reacciones alérgicas a medicamentos, la infección, la inflamación autoinmune (por e., el lupus eritematoso sistémico y el síndrome de Sjögren) y, el síndrome de nefritis tubulointersticial y uveitis. Los medicamentos representan alrededor del 70% de los casos y cada vez están más implicados los inhibidores de la bomba de protones.

La tríada clásica de fiebre, eosinofilia periférica y erupción está presente en solo en (aproximadamente el 10% de los pacientes con nefritis tubulointersticial alérgica, aunque en la mayoría de los casos está presente por lo menos una de estas características. La presencia de eosinófilos en la orina puede ser útil para sugerir el diagnóstico y pueden ser detectados mediante las tinciones de Wright, Giemsa o Hansel, Sin embargo, el valor predictivo positivo y negativo de este hallazgo es bajo. La eliminación de eosinófilos por la orina puede ocurrir con otras condiciones, como la infección del tracto urinario, la enfermedad ateroembólica y la glomerulonefritis rápidamente evolutiva,como también puede estar ausente en los casos de nefritis tubulointersticial aguda, como lo fue en este caso.

El enfoque inicial para el tratamiento de la nefritis intersticial alérgica es eliminar el agente agresor. Faltan datos concluyentes que avalen el uso de inmunosupresores como coadyuvantes. Los resultados en series de casos retrospectivos han sido inconsistentes. Un estudio realizado en un solo centro terciario de referencia no mostró resultados significativamente diferentes en los pacientes con nefritis tubulointersticial aguda que recibieron glucocorticoides y los que no recibieron dicho tratamiento. Por el contrario, un estudio multicéntrico mostró que los pacientes que recibieron glucocorticoides tenían niveles séricos significativamente menores de creatinina que aquellos que fueron tratados. En los pacientes tratados con glucocorticoides, aquellos cuya función renal se había recuperado por completo, el tratamiento había comenzado más temprano (13 ± 10 días vs. 34 ± 17 días después de la suspensión del agente agresor)  El estudio tiene la limitación dada por el número pequeño de casos con confirmación histopatológica (con material de biopsia) de nefritis tubulointersticial aguda  la variedad etiológica de los casos, la duración variable de la lesión renal antes del diagnóstico.

Las decisiones sobre el uso de glucocorticoides en pacientes con nefritis tubulointersticial aguda deben tener en cuenta tanto los riesgos como los beneficios potenciales. El uso de glucocorticoides junto con aspirina ha sido asociado con un riesgo mayor de hemorragia digestiva alta y perforación. La situación al respecto se complica por el hecho de que la causa presunta de la nefritis tubulointersticial aguda fue el consumo de un inhibidor de la bomba de protones. También se ha responsabilizado a los bloqueantes de los receptores H2, aunque esta complicación parece ser rara.

Aunque la primera vez que el paciente concurrió a la sala de urgencia lo hizo para evaluar una lesión renal aguda, la secuencia de los acontecimientos que condujeron a la lesión parece haber comenzado con el consumo de alcohol y el uso de aspirina (ambos tomados por su efecto cardioprotector), lo que probablemente motivó la aparición de los síntomas gastrointestinales. A raíz de este diagnóstico, se indicó omeprazol, el que a su vez dio lugar al daño renal. El tratamiento para la lesión renales decir, la interrupción del inhibidor de la bomba de protones y el inicio de los glucocorticoidespuso a paciente en un riesgo mayor de hemorragia digestiva alta. En general, esta cadena de acontecimientos pone de manifiesto el aforismo que dice que a veces hay que pensar que los medicamentos son un veneno con efectos secundarios beneficiosos. En este caso, como en muchos otros, el tratamiento para una enfermedad es la causa de otro.